Τι είναι η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab)
Τι είναι η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab)Η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab) είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που χρησιμοποιείται ως αντικαρκινικό φάρμακο. Κυκλοφορεί με το εμπορικό όνομα Keytruda στην Ελλάδα, καθώς και ως Lenvima (Ιαπωνία), Tuznue (Κίνα) κ.α. Η πεμπρολιζουμάμπη στοχεύει τον υποδοχέα PD-1 στα Τ λεμφοκύτταρα, αποκλείοντας τη σύνδεση των προσδετών PD-L1 και PD-L2 που εκφράζονται στα καρκινικά κύτταρα. Αυτό ενισχύει την ανοσολογική απόκριση εναντίον των όγκων.
Η πεμπρολιζουμάμπη εγκρίθηκε αρχικά το 2014 από τον FDA για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος. Έκτοτε, οι ενδείξεις της έχουν επεκταθεί σε πολλούς τύπους καρκίνου, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα, της ουροδόχου κύστης, του νεφρού κ.α. Στο άρθρο θα αναλυθούν πληροφορίες από τις επιστημονικές δημοσιεύσεις “Pembrolizumab (keytruda)” των L Khoja et al. και “Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer” των G Kwok et al.
Μηχανισμός δράσης, Χημική δομή και Θεραπευτική κατηγορία
Η πεμπρολιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4 έναντι του υποδοχέα PD-1 (Programmed cell Death protein 1). Ο PD-1 εκφράζεται στην επιφάνεια ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων και δρα ως ανασταλτικός υποδοχέας, περιορίζοντας την υπερβολική ανοσολογική απόκριση. Τα καρκινικά κύτταρα εκμεταλλεύονται αυτό το μονοπάτι, εκφράζοντας τους συνδέτες PD-L1/PD-L2 για να αποφύγουν την επιτήρηση του ανοσοποιητικού.
Η σύνδεση της πεμπρολιζουμάμπης στον PD-1 αποτρέπει την αλληλεπίδρασή του με τους προσδέτες PD-L1/L2, αίροντας την ανοσοκαταστολή που προκαλούν τα καρκινικά κύτταρα. Έτσι, ενισχύεται η αντικαρκινική ανοσία και τα Τ κύτταρα μπορούν να επιτεθούν στους όγκους πιο αποτελεσματικά. Η πεμπρολιζουμάμπη ανήκει στην κατηγορία των ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων και θεωρείται αναστολέας σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού (immune checkpoint inhibitor).
Ενδείξεις για το φάρμακο Keytruda
Η πεμπρολιζουμάμπη (Keytruda) ενδείκνυται για τη θεραπεία διαφόρων τύπων προχωρημένου καρκίνου σε ενήλικες, όπως:
- Μελάνωμα
- Μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα
- Κλασσικό λέμφωμα Hodgkin
- Καρκίνος ουροθηλίου
- Καρκίνος κεφαλής και τραχήλου
- Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα
- Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα
Σύμφωνα με τη μελέτη των G Kwok et al., η πεμπρολιζουμάμπη έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα και στην πρώιμη θεραπεία του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού.
Αντενδείξεις και Προφυλάξεις
Η πεμπρολιζουμάμπη αντενδείκνυται σε ασθενείς με:
- Γνωστή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
- Ενεργές αυτοάνοσες παθήσεις (π.χ. ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωρίαση)
- Ιστορικό σοβαρών αυτοάνοσων ανεπιθύμητων ενεργειών από άλλη ανοσοθεραπεία
Ειδική προσοχή απαιτείται σε ασθενείς με:
- Προϋπάρχουσες αυτοάνοσες διαταραχές
- Ιστορικό μεταμόσχευσης οργάνων
- Ενεργές χρόνιες λοιμώξεις (π.χ. ηπατίτιδα Β/C, HIV)
Ειδικές προειδοποιήσεις για ηλικιωμένους, παιδιά και εγκύους
- Ηλικιωμένοι: Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, οι ηλικιωμένοι ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.
- Παιδιά: Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν συνιστάται η χρήση κάτω των 18 ετών.
- Κύηση: Να αποφεύγεται λόγω πιθανού κινδύνου για το έμβρυο. Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και έως 4 μήνες μετά τη θεραπεία.
- Θηλασμός: Άγνωστο αν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Συνιστάται διακοπή θηλασμού κατά τη διάρκεια και έως 4 μήνες μετά τη θεραπεία.
Δοσολογία και χορήγηση
Η συνιστώμενη δόση πεμπρολιζουμάμπης είναι:
- 200 mg ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες, ή
- 400 mg ενδοφλεβίως κάθε 6 εβδομάδες
Χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Σύμφωνα με τους L Khoja et al., οι ασθενείς υπό πεμπρολιζουμάμπη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ανοσομεσολαβούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως πνευμονίτιδα, κολίτιδα, ηπατίτιδα, ενδοκρινοπάθειες κ.α.
Τι να κάνω αν παραλείψω μια δόση πεμπρολιζουμάμπης;
Αν παραλείψετε ένα προγραμματισμένο ραντεβού για έγχυση πεμπρολιζουμάμπης:
- Επικοινωνήστε άμεσα με τον γιατρό σας για να προγραμματίσετε την επόμενη δόση
- Η επόμενη δόση πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατό
- Ο γιατρός θα αποφασίσει αν χρειάζεται τροποποίηση της δόσης ή του σχήματος χορήγησης
Είναι πολύ σημαντικό να μην καθυστερείτε ή παραλείπετε δόσεις χωρίς την έγκριση του γιατρού. Η τήρηση του προγράμματος θεραπείας είναι κρίσιμη για τη μέγιστη αποτελεσματικότητα της πεμπρολιζουμάμπης.
Υπερδοσολογία
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας πεμπρολιζουμάμπης, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να λαμβάνουν κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία. Σε κλινικές δοκιμές, δόσεις έως 10 mg/kg ανά 2 εβδομάδες κρίθηκαν ασφαλείς. Ωστόσο, η ανάγκη για μόνιμη διακοπή της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται σε περιπτώσεις σοβαρής υπερδοσολογίας.
Παρενέργειες
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (≥20%) της πεμπρολιζουμάμπης περιλαμβάνουν:
- Κόπωση
- Πυρετό
- Ναυτία
- Δυσκοιλιότητα
- Εξάνθημα
- Κνησμό
- Υποθυρεοειδισμό
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ανοσομεσολαβούμενες παρενέργειες όπως πνευμονίτιδα, κολίτιδα, ηπατίτιδα, ενδοκρινοπάθειες (π.χ. υποφυσίτιδα, επινεφριδιακή ανεπάρκεια, διαβήτης), νεφρίτιδα, εξάνθημα και άλλες αντιδράσεις. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η θεραπεία να διακόπτεται προσωρινά ή οριστικά ανάλογα με τη βαρύτητα.
Αλληλεπιδράσεις
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου
Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-φαρμάκου με την πεμπρολιζουμάμπη. Ωστόσο, επειδή μεταβολίζεται μέσω καταβολισμού, δεν αναμένεται να είναι ευαίσθητη σε φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Η ταυτόχρονη χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων (π.χ. κορτικοστεροειδή, αναστολείς TNF) πρέπει να αποφεύγεται λόγω πιθανής επίδρασης στη φαρμακοδυναμική.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-τροφής
Δεν έχουν αναφερθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ πεμπρολιζουμάμπης και τροφίμων.
Πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες
Ανθεκτικότητα στην πεμπρολιζουμάμπη (φάρμακο Keytruda κ.α.) μπορεί να αναπτυχθεί μετά από παρατεταμένη χρήση, οδηγώντας σε απώλεια θεραπευτικής ανταπόκρισης. Οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν απώλεια έκφρασης PD-L1, μεταλλάξεις στα γονίδια επιδιόρθωσης DNA (π.χ. MSH2, MSH6) και εναλλακτικά ανοσοκατασταλτικά μονοπάτια. Παρακολούθηση των μοριακών βιοδεικτών και στρατηγικές συνδυαστικής θεραπείας ερευνώνται για την αντιμετώπιση της ανθεκτικότητας.
Σε προκλινικές μελέτες, η πεμπρολιζουμάμπη επέδειξε αντικαρκινική δράση σε διάφορα ζωικά μοντέλα. Εκτεταμένες κλινικές δοκιμές (KEYNOTE-001, -002, -006, -010, -024 κ.α.) έχουν τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλειά της σε πολλούς τύπους συμπαγών όγκων και αιματολογικών κακοηθειών. Όπως αναφέρουν οι P Schmid et al., η μελέτη KEYNOTE-522 έδειξε όφελος της προεγχειρητικής πεμπρολιζουμάμπης σε πρώιμο τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού.
Η φαρμακοεπαγρύπνηση μετά την κυκλοφορία είναι απαραίτητη για την αναγνώριση ασυνήθιστων παρενεργειών και παραγόντων κινδύνου. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν ημίσεια ζωή ~25 ημέρες, μεταβολισμό μέσω καταβολισμού και κυρίως νεφρική απέκκριση. Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ήπια/μέτρια νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.
Μετεγκριτικές μελέτες, όπως η KEYNOTE-054 στο μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ και ο συνδυασμός με άλλους ανοσοθεραπευτικούς ή στοχευμένους παράγοντες, διερευνούν τη βέλτιστη χρήση και τη θέση της πεμπρολιζουμάμπης στον θεραπευτικό αλγόριθμο διάφορων τύπων καρκίνου.
Αποτελεσματικότητα πεμπρολιζουμάμπης (φάρμακο Keytruda, Lenvima, Tuznue κ.α.)
Η αποτελεσματικότητα της πεμπρολιζουμάμπης έχει αξιολογηθεί σε πολυάριθμες κλινικές δοκιμές και μετεγκριτικές μελέτες για διάφορους τύπους προχωρημένου καρκίνου. Συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις έχουν συνοψίσει τα δεδομένα, επιβεβαιώνοντας το σημαντικό όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με μελάνωμα, καρκίνο πνεύμονα, κλασσικό λέμφωμα Hodgkin και άλλες κακοήθειες.
Για παράδειγμα, μια μετα-ανάλυση 5 τυχαιοποιημένων μελετών σε προχωρημένο μελάνωμα έδειξε βελτίωση της συνολικής επιβίωσης (HR 0,63, 95% CI 0,50-0,78) και της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (HR 0,52, 95% CI 0,43-0,63) με πεμπρολιζουμάμπη έναντι χημειοθεραπείας ή ipilimumab. Στον καρκίνο πνεύμονα, μια μετα-ανάλυση 5 μελετών κατέδειξε παρόμοια οφέλη στη συνολική επιβίωση (HR 0,67, 95% CI 0,56-0,80) και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (HR 0,81, 95% CI 0,70-0,93). Ωστόσο, η έκφραση PD-L1 ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγοντας ανταπόκρισης.
Στο κλασσικό λέμφωμα Hodgkin, δεδομένα από την ανασκόπηση των Chen et al. έδειξαν εντυπωσιακά ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης 66-73% και πλήρους ύφεσης 20-25% με πεμπρολιζουμάμπη, ακόμη και σε έντονα προθεραπευμένους ασθενείς. Σε άλλους τύπους λεμφώματος, καρκίνο κεφαλής-τραχήλου, ουροθηλιακό καρκίνωμα κ.α., οι ανασκοπήσεις δείχνουν σταθερά οφέλη σε σύγκριση με προηγούμενα πρότυπα θεραπείας.
Τρέχουσες ερευνητικές κατευθύνσεις περιλαμβάνουν τη διερεύνηση συνδυασμών της πεμπρολιζουμάμπης με άλλους ανοσοθεραπευτικούς παράγοντες (π.χ. ipilimumab, nivolumab), χημειοθεραπεία, στοχευμένες θεραπείες και ακτινοθεραπεία. Όπως αναφέρουν οι L Khoja et al., παρότι ο συνδυασμός πεμπρολιζουμάμπης/ipilimumab έχει δείξει υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης σε μελάνωμα και καρκίνο πνεύμονα, η τοξικότητα παραμένει πρόκληση και απαιτεί προσεκτική διαχείριση.
Άλλες σημαντικές κατευθύνσεις είναι η αναγνώριση βιοδεικτών για πρόβλεψη της ανταπόκρισης (π.χ. έκφραση PD-L1, μεταλλάξεις BRCA1/2, MSI), η διερεύνηση εναλλακτικών οδών χορήγησης (π.χ. υποδόρια) και δόσεων, καθώς και ο ρόλος της πεμπρολιζουμάμπης στην επικουρική (adjuvant) θεραπεία πρώιμων σταδίων. Ενθαρρυντικά είναι τα ευρήματα των P Schmid et al. για όφελος της προεγχειρητικής πεμπρολιζουμάμπης σε πρώιμο τριπλά αρνητικό καρκίνο μαστού.
Μελλοντικές προοπτικές περιλαμβάνουν τη βελτιστοποίηση των συνδυασμών, την ανακάλυψη νέων προγνωστικών και προβλεπτικών βιοδεικτών, την εξατομίκευση της θεραπείας βάσει μοριακού προφίλ και την επέκταση σε περισσότερους τύπους και στάδια καρκίνου. Η αντιμετώπιση της ανθεκτικότητας και οι στρατηγικές για ενίσχυση της μνήμης του ανοσοποιητικού συστήματος αποτελούν επίσης σημαντικές προκλήσεις. Με την αυξανόμενη κλινική εμπειρία και τη συνεχιζόμενη έρευνα, η πεμπρολιζουμάμπη αναδεικνύεται ως μια πολλά υποσχόμενη ανοσοθεραπευτική προσέγγιση στην ογκολογία.
Συνοπτικά
Η πεμπρολιζουμάμπη (φάρμακο Keytruda, Lenvima, Tuznue κ.α.) είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει τον υποδοχέα PD-1, ενισχύοντας την ανοσολογική απόκριση έναντι των καρκινικών κυττάρων. Έχει εγκριθεί για τη θεραπεία διαφόρων τύπων προχωρημένου καρκίνου, όπως μελάνωμα, καρκίνος πνεύμονα, λέμφωμα Hodgkin κ.α. Κλινικές μελέτες και μετα-αναλύσεις έχουν δείξει σημαντικά οφέλη στην επιβίωση και ανταπόκριση των ασθενών. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κόπωση, εξάνθημα, κνησμό και ανοσομεσολαβούμενες αντιδράσεις. Η δόση είναι συνήθως 200 mg ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες. Μελλοντικές κατευθύνσεις περιλαμβάνουν συνδυασμούς με άλλες θεραπείες, αναγνώριση προβλεπτικών βιοδεικτών και επέκταση σε περισσότερους τύπους καρκίνου.
elpedia.gr
ΠΡΟΣΟΧΗ: Είναι ζωτικής σημασίας να μην λαμβάνετε ποτέ κανένα φαρμακευτικό σκεύασμα χωρίς την επίβλεψη και καθοδήγηση ενός ειδικευμένου ιατρού. Να συμβουλεύεστε πάντοτε το ένθετο φυλλάδιο οδηγιών του εκάστοτε φαρμακευτικού προϊόντος που σας έχει συνταγογραφηθεί, καθώς ο κάθε φαρμακευτικός οίκος περιγράφει με ακρίβεια τις ιδιαίτερες προδιαγραφές που αφορούν το συγκεκριμένο σκεύασμα, και οι οποίες ενδέχεται να επικαιροποιούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Σημειώνεται ότι οι εμπορικές ονομασίες που αναφέρονται στο παρόν άρθρο αντιστοιχούν σε ευρέως γνωστά φαρμακευτικά σκευάσματα που περιέχουν τις δραστικές ουσίες υπό ανάλυση. Ωστόσο, ενδέχεται να υπάρχουν διαφοροποιήσεις ανάλογα με τη σύνθεση του εκάστοτε φαρμάκου. Το παρόν άρθρο εστιάζει στην ανάλυση της δραστικής ουσίας και όχι στην εμπορική ονομασία του φαρμάκου. Η αναφορά των εμπορικών ονομασιών γίνεται αποκλειστικά για τη διευκόλυνση των αναγνωστών, οι οποίοι θα πρέπει να μελετούν προσεκτικά το φύλλο οδηγιών κάθε εμπορικού σκευάσματος που χρησιμοποιούν. Είναι απαραίτητο να έχετε στενή συνεργασία με τον θεράποντα ιατρό σας και τον φαρμακοποιό σας. Η αυτοχορήγηση οποιουδήποτε φαρμάκου εγκυμονεί σοβαρούς κινδύνους για την υγεία σας και πρέπει να αποφεύγεται ρητά.
Βιβλιογραφία
- Khoja, L., et al. “Pembrolizumab.” Journal for immunotherapy of cancer 3.1 (2015): 36. springer.com
- Kwok, G., et al. “Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer.” Human vaccines & immunotherapeutics 12.11 (2016): 2756-2759. tandfonline.com
- Schmid, P., et al. “Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer.” New England Journal of Medicine 382.9 (2020): 810-821. nejm.org