Λοπεραμίδη (φάρμακο Imodium): Παρενέργειες | Οδηγίες Χρήσεως | Πληροφορίες

Τι είναι η λοπεραμίδη (φάρμακο Imodium, Lopex, Lopedium κ.α.)

Η λοπεραμίδη (Loperamide) είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της διάρροιας. Μερικά από τα γνωστά εμπορικά σκευάσματα που περιέχουν λοπεραμίδη είναι το Imodium (Ελλάδα), το Lopex (ΗΠΑ), το Diacure (Ηνωμένο Βασίλειο), το Lopedium (Ιταλία) κ.α.

Η λοπεραμίδη ανήκει στην κατηγορία των αντιδιαρροϊκών φαρμάκων και δρα μειώνοντας την κινητικότητα του εντέρου, επιβραδύνοντας έτσι τη διέλευση των υγρών και των ηλεκτρολυτών. Ενδείκνυται για τη συμπτωματική αντιμετώπιση της οξείας και χρόνιας διάρροιας σε ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών.

Η λοπεραμίδη ανακαλύφθηκε το 1969 από ερευνητές της φαρμακευτικής εταιρείας Janssen Pharmaceutica στο Βέλγιο. Αρχικά αναπτύχθηκε ως αναλγητικό, αλλά στη συνέχεια διαπιστώθηκε η αντιδιαρροϊκή της δράση. Εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1976 και έκτοτε αποτελεί ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα για τη θεραπεία της διάρροιας παγκοσμίως.

Στο παρόν άρθρο, θα αναλύσουμε επιστημονικά δεδομένα από ιατρικές μελέτες και επιστημονικά περιοδικά σχετικά με τη δράση της λοπεραμίδης, τη χημική της δομή, τις θεραπευτικές ενδείξεις, τη δοσολογία και τις πιθανές παρενέργειες.

 

Μηχανισμός δράσης, Χημική δομή και Θεραπευτική κατηγορία

Η λοπεραμίδη ανήκει στην κατηγορία των συνθετικών οπιοειδών και συγκεκριμένα των φαινυλοπιπεριδινών. Ο μηχανισμός δράσης της βασίζεται στην άμεση σύνδεσή της με τους οπιοειδείς υποδοχείς του εντέρου, οι οποίοι βρίσκονται στους εντερικούς νευρώνες και ρυθμίζουν την περισταλτική κίνηση.

Όπως αναφέρουν οι B Alejandro, T Guillermo και PM Ángeles στο άρθρο τους “Formulation and evaluation of Loperamide HCl oro dispersible tablets” (Pharmaceuticals, 2020), η λοπεραμίδη προκαλεί αναστολή της απελευθέρωσης ακετυλοχολίνης και προσταγλανδινών στο έντερο, μειώνοντας έτσι την περισταλτικότητα και αυξάνοντας το χρόνο διέλευσης των κοπράνων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της απορρόφησης ύδατος και ηλεκτρολυτών και τη μείωση του όγκου και της συχνότητας των κενώσεων.

Χημικά, η λοπεραμίδη είναι το υδροχλωρικό άλας της 4-(p-χλωροφαινυλο)-4-υδροξυ-Ν,Ν-διμεθυλο-α,α-διφαινυλ-1-πιπεριδινοβουτυραμίδης. Όπως περιγράφουν οι J Brüning et al. στη μελέτη “Antidiarrhetic loperamide hydrochloride” (Acta Crystallographica Section C: Crystal Structure Communications, 2012), η λοπεραμίδη αποτελείται από έναν πιπεριδινικό δακτύλιο που συνδέεται με δύο αρωματικούς δακτυλίους και μια χλωροφαινυλομάδα.

Παρά την ομοιότητά της με τα οπιοειδή αναλγητικά, η λοπεραμίδη δεν διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό λόγω της χαμηλής λιποφιλίας και της υψηλής συγγένειας με την P-γλυκοπρωτεΐνη, όπως επισημαίνουν οι PE Wu και DN Juurlink στο άρθρο “Clinical review: loperamide toxicity” (Annals of Emergency Medicine, 2017). Έτσι, σε θεραπευτικές δόσεις, η λοπεραμίδη δεν προκαλεί τις τυπικές κεντρικές επιδράσεις των οπιοειδών, όπως αναλγησία, ευφορία ή καταστολή του αναπνευστικού.

 

Ενδείξεις

Η λοπεραμίδη (φάρμακο Imodium, Lopedium κ.α.) ενδείκνυται για τη συμπτωματική αντιμετώπιση των παρακάτω καταστάσεων:

• Οξεία διάρροια σε ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών
• Χρόνια διάρροια σε ενήλικες
• Διάρροια που σχετίζεται με το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (IBS)
• Διάρροια μετά από χειρουργική επέμβαση στομίας

 

Αντενδείξεις και Προφυλάξεις

Η χρήση της λοπεραμίδης αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα του φαρμάκου
• Οξεία δυσεντερία με υψηλό πυρετό ή αίμα στα κόπρανα
• Οξεία ελκώδης κολίτιδα
• Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα λόγω λοίμωξης από Clostridium difficile
• Βακτηριακή εντεροκολίτιδα από εντεροπαθογόνα βακτήρια

Η λοπεραμίδη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, καθώς μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω μειωμένου μεταβολισμού.

 

Ειδικές προειδοποιήσεις για ηλικιωμένους, παιδιά και εγκύους

• Ηλικιωμένοι: Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι στις επιδράσεις της λοπεραμίδης και απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση.
• Παιδιά: Η λοπεραμίδη δεν συνιστάται για παιδιά κάτω των 12 ετών χωρίς ιατρική συμβουλή. Σε παιδιά με οξεία διάρροια, είναι σημαντικό να αποφευχθεί η αφυδάτωση με τη χορήγηση από του στόματος ενυδατικών διαλυμάτων.
• Έγκυοι και θηλάζουσες: Η χρήση της λοπεραμίδης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού πρέπει να γίνεται μόνο όταν είναι απολύτως απαραίτητο και μετά από ιατρική συμβουλή, καθώς υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας.

 

Δοσολογία και χορήγηση

Η συνιστώμενη δοσολογία της λοπεραμίδης για ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών είναι:

• Αρχική δόση: 2 κάψουλες (4 mg) ακολουθούμενες από 1 κάψουλα (2 mg) μετά από κάθε χαλαρή κένωση
• Μέγιστη ημερήσια δόση: 8 κάψουλες (16 mg)

Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να επιτευχθούν 12 ώρες χωρίς διάρροια, αλλά όχι για περισσότερο από 48 ώρες χωρίς ιατρική συμβουλή.

 

Τι να κάνω αν παραλείψω μια δόση λοπεραμίδης;

Αν παραλείψετε μια δόση λοπεραμίδης, πάρτε την αμέσως μόλις το θυμηθείτε. Ωστόσο, αν πλησιάζει η ώρα για την επόμενη δόση, παραλείψτε τη δόση που ξεχάσατε και συνεχίστε με το κανονικό σας δοσολογικό πρόγραμμα. Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που παραλείψατε.

 

Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία με λοπεραμίδη (φάρμακο Imodium, Lopex, Diacure, Lopedium κ.α.) μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως:

• Σοβαρή δυσκοιλιότητα και παραλυτικό ειλεό
• Ναυτία, έμετο και κοιλιακό άλγος
• Υπνηλία, λήθαργο και καταστολή του ΚΝΣ
• Αναπνευστική καταστολή και κώμα σε σπάνιες περιπτώσεις

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η αντιμετώπιση περιλαμβάνει την άμεση διακοπή του φαρμάκου, την υποστηρικτική φροντίδα και, αν χρειαστεί, τη χορήγηση ναλοξόνης ως αντίδοτο. Όπως τονίζουν οι PE Wu και DN Juurlink στο άρθρο “Clinical review: loperamide toxicity” (Annals of Emergency Medicine, 2017), η υπερδοσολογία με λοπεραμίδη μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή και απαιτεί άμεση ιατρική παρέμβαση.

 

Παρενέργειες

Οι συχνότερες παρενέργειες της λοπεραμίδης περιλαμβάνουν:

• Δυσκοιλιότητα
• Ναυτία και έμετο
• Κοιλιακό άλγος και δυσφορία
• Κεφαλαλγία και ζάλη
• Ξηροστομία
• Υπνηλία και κόπωση

Σπανιότερα, μπορεί να εμφανιστούν αλλεργικές αντιδράσεις, όπως εξάνθημα, κνησμός και αγγειοοίδημα. Σε περίπτωση σοβαρών ή επίμονων παρενεργειών, οι ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν άμεσα ιατρική βοήθεια.

 

Αλληλεπιδράσεις

Η λοπεραμίδη μπορεί να αλληλεπιδράσει με διάφορα φάρμακα και τρόφιμα, επηρεάζοντας τη δράση και την ασφάλειά της.

 

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου

• Αντιχολινεργικά φάρμακα: Ο συνδυασμός με λοπεραμίδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο δυσκοιλιότητας και παραλυτικού ειλεού.
• Οπιοειδή αναλγητικά: Ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη καταστολή του ΚΝΣ και αναπνευστική καταστολή.
• Φάρμακα που επηρεάζουν τον μεταβολισμό του CYP3A4 και της P-γλυκοπρωτεΐνης: Αναστολείς όπως η ριτοναβίρη και η κινιδίνη μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα λοπεραμίδης, ενώ επαγωγείς όπως η ριφαμπικίνη και η καρβαμαζεπίνη μπορεί να τα μειώσουν.

 

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-τροφής

• Χυμός γκρέιπφρουτ: Η κατανάλωση χυμού γκρέιπφρουτ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα λοπεραμίδης στο αίμα, αυξάνοντας τον κίνδυνο παρενεργειών.
• Τρόφιμα πλούσια σε λιπαρά: Η λήψη λοπεραμίδης με γεύματα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μπορεί να αυξήσει την απορρόφηση του φαρμάκου.

Όπως υπογραμμίζουν οι B Alejandro, T Guillermo και PM Ángeles στη μελέτη “Formulation and evaluation of Loperamide HCl oro dispersible tablets” (Pharmaceuticals, 2020), είναι ζωτικής σημασίας οι ασθενείς να ενημερώνουν τον γιατρό τους για όλα τα φάρμακα και συμπληρώματα που λαμβάνουν, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος επιβλαβών αλληλεπιδράσεων.

 

Πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες

Ανάπτυξη ανθεκτικότητας

Η μακροχρόνια ή μη ορθολογική χρήση της λοπεραμίδης (φάρμακο Imodium, Lopex, Diacure, Lopedium κ.α.) ενέχει τον κίνδυνο ανάπτυξης ανθεκτικότητας του οργανισμού στη θεραπευτική της δράση. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και να καταστήσει αναγκαία την αύξηση της δόσης για την επίτευξη του επιθυμητού αποτελέσματος. Ωστόσο, η αύξηση της δόσης πέραν των συνιστώμενων ορίων μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και τοξικότητας. Ως εκ τούτου, η λοπεραμίδη (φάρμακο Imodium, Lopex, Diacure, Lopedium κ.α.) θα πρέπει να χρησιμοποιείται πάντα σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού ή του φαρμακοποιού και για το συνιστώμενο χρονικό διάστημα.

 

Προκλινικές και Κλινικές Μελέτες

Προτού εγκριθεί για ιατρική χρήση, η λοπεραμίδη (φάρμακο Imodium, Lopex, Diacure, Lopedium κ.α.) υποβλήθηκε σε εκτεταμένες προκλινικές και κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς της. Οι προκλινικές μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν την αντιδιαρροϊκή δράση της λοπεραμίδης και προσδιόρισαν το προφίλ ασφάλειάς της. Ακολούθως, κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της λοπεραμίδης στη θεραπεία της οξείας και χρόνιας διάρροιας διαφόρων αιτιολογιών. Οι μελέτες αυτές οδήγησαν στον καθορισμό της κατάλληλης δοσολογίας και των θεραπευτικών ενδείξεων του φαρμάκου.

 

Μετεγκριτικές μελέτες, Φαρμακοεπαγρύπνηση και Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά

Μετά την έγκριση και κυκλοφορία της λοπεραμίδης, διεξάγονται συνεχείς μετεγκριτικές μελέτες και δραστηριότητες φαρμακοεπαγρύπνησης για την περαιτέρω αξιολόγηση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητάς της σε πραγματικές συνθήκες χρήσης. Όπως επισημαίνουν οι Wu και Juurlink, η στενή παρακολούθηση και αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών και περιστατικών τοξικότητας είναι απαραίτητη για τον εντοπισμό σπάνιων ή απροσδόκητων προβλημάτων ασφάλειας. Τα δεδομένα φαρμακοεπαγρύπνησης συμβάλλουν στη συνεχή αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου της λοπεραμίδης και μπορεί να οδηγήσουν σε τροποποιήσεις των συστάσεων χρήσης ή ακόμη και σε περιορισμούς στη διάθεσή της.

Όσον αφορά τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, η λοπεραμίδη απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά από του στόματος χορήγηση, με μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα εντός 2-4 ωρών. Μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ μέσω του κυτοχρώματος CYP3A4 και CYP2C8 και αποβάλλεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της λοπεραμίδης είναι περίπου 11 ώρες, επιτρέποντας τη χορήγηση πολλαπλών ημερήσιων δόσεων για τη διατήρηση της αντιδιαρροϊκής δράσης.

 

Συγκριτική αποτελεσματικότητα

Η λοπεραμίδη (φάρμακο Imodium, Lopex, Diacure, Lopedium κ.α.) έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματική στη θεραπεία της οξείας και χρόνιας διάρροιας σε σύγκριση με άλλες διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές. Σε κλινικές μελέτες, η λοπεραμίδη υπερτερεί έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) στη μείωση της διάρκειας και της σοβαρότητας της διάρροιας, καθώς και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Επιπλέον, η λοπεραμίδη έχει συγκριθεί ευνοϊκά με άλλα αντιδιαρροϊκά φάρμακα, όπως η διφαινοξυλάτη και η οκτρεοτίδη, επιδεικνύοντας παρόμοια ή ανώτερη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας εξαρτάται από την αιτιολογία και τη σοβαρότητα της διάρροιας, καθώς και από τα ατομικά χαρακτηριστικά του ασθενούς.

 

Συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις

Πολυάριθμες συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις έχουν αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της λοπεραμίδης (φάρμακο Imodium, Lopex, Diacure, Lopedium κ.α.) στη θεραπεία της διάρροιας. Αυτές οι μελέτες συνθέτουν τα αποτελέσματα πολλαπλών κλινικών δοκιμών και παρέχουν ισχυρά στοιχεία για την υποστήριξη της χρήσης της λοπεραμίδης ως θεραπείας πρώτης γραμμής για την οξεία και χρόνια διάρροια. Οι συστηματικές ανασκοπήσεις επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα της λοπεραμίδης στη μείωση της συχνότητας και του όγκου των κενώσεων, καθώς και στη βελτίωση της σύστασης των κοπράνων. Επιπλέον, οι μετα-αναλύσεις υποδεικνύουν ότι η λοπεραμίδη είναι γενικά καλά ανεκτή, με χαμηλή συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.

 

Τρέχουσες ερευνητικές κατευθύνσεις και μελλοντικές προοπτικές

Παρά την εδραιωμένη θέση της λοπεραμίδης στη θεραπεία της διάρροιας, η συνεχιζόμενη έρευνα επιδιώκει να βελτιώσει περαιτέρω την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ευκολία χρήσης του φαρμάκου. Όπως επισημαίνουν οι Alejandro et al., μία ερευνητική κατεύθυνση επικεντρώνεται στην ανάπτυξη νέων φαρμακοτεχνικών μορφών της λοπεραμίδης, όπως οι διασπειρόμενες στο στόμα ταμπλέτες, οι οποίες μπορούν να βελτιώσουν τη διαλυτότητα, τη βιοδιαθεσιμότητα και την ταχύτητα δράσης του φαρμάκου.

Επιπλέον, μελλοντικές μελέτες μπορεί να διερευνήσουν τη χρήση της λοπεραμίδης σε συγκεκριμένους πληθυσμούς ασθενών, όπως παιδιά, ηλικιωμένους ή ασθενείς με συννοσηρότητες, προκειμένου να βελτιστοποιηθούν τα δοσολογικά σχήματα και να ελαχιστοποιηθούν οι κίνδυνοι. Τέλος, η έρευνα μπορεί να εστιάσει στην ανακάλυψη νέων θεραπευτικών ενδείξεων για τη λοπεραμίδη, όπως η θεραπεία του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου ή η πρόληψη της διάρροιας του ταξιδιώτη, διευρύνοντας έτσι τις δυνατότητες χρήσης αυτού του πολύτιμου φαρμάκου.

 

Συνοπτικά

Η λοπεραμίδη (φάρμακο Imodium, Lopex, Diacure, Lopedium κ.α.) αποτελεί ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιδιαρροϊκό φάρμακο που ανήκει στην κατηγορία των συνθετικών οπιοειδών. Δρα μέσω της άμεσης σύνδεσης με τους οπιοειδείς υποδοχείς του εντέρου, αναστέλλοντας την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης και προσταγλανδινών, με αποτέλεσμα τη μείωση της περισταλτικότητας και την αύξηση του χρόνου διέλευσης των κοπράνων. Ενδείκνυται για τη συμπτωματική αντιμετώπιση της οξείας και χρόνιας διάρροιας σε ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών, ενώ αντενδείκνυται σε περιπτώσεις υπερευαισθησίας, οξείας δυσεντερίας, ελκώδους κολίτιδας, ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας και βακτηριακής εντεροκολίτιδας.

Η λοπεραμίδη έχει αποδειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματική στη μείωση της συχνότητας και του όγκου των κενώσεων, καθώς και στη βελτίωση της σύστασης των κοπράνων, υπερτερώντας έναντι του εικονικού φαρμάκου και συγκρινόμενη ευνοϊκά με άλλα αντιδιαρροϊκά. Ωστόσο, η χρήση της πρέπει να γίνεται με προσοχή, καθώς έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως σοβαρή δυσκοιλιότητα, παραλυτικός ειλεός και αναπνευστική καταστολή σε υπερδοσολογία. Η στενή παρακολούθηση και αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών μέσω της φαρμακοεπαγρύπνησης είναι απαραίτητη για τη συνεχή αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμάκου.

elpedia.gr

 

ΠΡΟΣΟΧΗ: Είναι ζωτικής σημασίας να μην λαμβάνετε ποτέ κανένα φαρμακευτικό σκεύασμα χωρίς την επίβλεψη και καθοδήγηση ενός ειδικευμένου ιατρού. Να συμβουλεύεστε πάντοτε το ένθετο φυλλάδιο οδηγιών του εκάστοτε φαρμακευτικού προϊόντος που σας έχει συνταγογραφηθεί, καθώς ο κάθε φαρμακευτικός οίκος περιγράφει με ακρίβεια τις ιδιαίτερες προδιαγραφές που αφορούν το συγκεκριμένο σκεύασμα, και οι οποίες ενδέχεται να επικαιροποιούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Σημειώνεται ότι οι εμπορικές ονομασίες που αναφέρονται στο παρόν άρθρο αντιστοιχούν σε ευρέως γνωστά φαρμακευτικά σκευάσματα που περιέχουν τις δραστικές ουσίες υπό ανάλυση. Ωστόσο, ενδέχεται να υπάρχουν διαφοροποιήσεις ανάλογα με τη σύνθεση του εκάστοτε φαρμάκου. Το παρόν άρθρο εστιάζει στην ανάλυση της δραστικής ουσίας και όχι στην εμπορική ονομασία του φαρμάκου. Η αναφορά των εμπορικών ονομασιών γίνεται αποκλειστικά για τη διευκόλυνση των αναγνωστών, οι οποίοι θα πρέπει να μελετούν προσεκτικά το φύλλο οδηγιών κάθε εμπορικού σκευάσματος που χρησιμοποιούν. Είναι απαραίτητο να έχετε στενή συνεργασία με τον θεράποντα ιατρό σας και τον φαρμακοποιό σας. Η αυτοχορήγηση οποιουδήποτε φαρμάκου εγκυμονεί σοβαρούς κινδύνους για την υγεία σας και πρέπει να αποφεύγεται ρητά.

 

Βιβλιογραφία

1. B Alejandro, T Guillermo, PM Ángeles – Pharmaceuticals, 2020. “Formulation and evaluation of Loperamide HCl oro dispersible tablets”. mdpi.com
2. J Brüning, D Podgorski, E Alig, JW Bats… – … Section C: Crystal …, 2012. “Antidiarrhetic loperamide hydrochloride”. scripts.iucr.org
3. PE Wu, DN Juurlink – Annals of emergency medicine, 2017 – Elsevier. “Clinical review: loperamide toxicity”. sciencedirect

 

Συχνές Ερωτήσεις